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洛拉替尼产品介绍

来源: 2022-12-12 21:13:28

匠心独具,结构创新——大环酰胺结构带来强效抑制N7J帝国网站管理系统

虽然同样是ALK-TKI,但各种ALK-TKI从结构开始便大有不同,这也从根源上导致了AlK-TKI疗效的不同。N7J帝国网站管理系统

张树才教授表示,一代ALK-TKI克唑替尼,在疗效方面有一定的局限性,其激酶抑制力不足,进而导致PFS结果不够出色。与之相比,二代ALK-TKI虽然延长了PFS,但在脑转移患者中的疗效仍有待进一步提高;且与一代ALK-TKI耐药情况不同的是,二代ALK-TKI耐药更多表现为基因突变性耐药,且耐药普更为广泛,耐药后更为难治,后续治疗效果有限。N7J帝国网站管理系统

为了探索疗效更优、入脑效果更好,同时可以解决二代ALK-TKI耐药的药物,三代ALK-TKI洛拉替尼应运而生。与前两代ALK-TKI不同的是,洛拉替尼在药物结构上进行了大胆的创新,引入了大环酰胺结构。与无环类化合物相比,大环结构更紧凑,增加了埋藏面积,几乎可以完全进入 ATP 结合位点的口袋中心[1]。“从结构上看,洛拉替尼紧凑的大环酰胺结构,以及更小的分子量,提高了抗肿瘤活性、抗耐药活性和中枢神经系统(CNS)穿透性,且IC50值更低,抑制性和选择性更强。”张树才教授说道。N7J帝国网站管理系统

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图1. ALK 激酶结构域 ATP 结合口袋中的ALK-TKIN7J帝国网站管理系统

*A:TAE684;B:克唑替尼 ;C:塞瑞替尼 ;D:阿来替尼;E:洛拉替尼 ;F:布格替尼N7J帝国网站管理系统

此外,与一代/二代ALK-TKI相比,洛拉替尼优化了亲脂性,减少了 P-糖蛋白(P-gp)的外排作用,且洛拉替尼不是 P-gp 的底物,血脑屏障透过率高,能够更有效地控制颅内病灶[2]N7J帝国网站管理系统